2021年11月25日，澳门十大娱乐网站官网郭勇研究组、清华大学生命学院颉伟研究组与中国科学院动物研究所李伟研究组通过合作，在Science Advances期刊以长文形式发表了题为“Evolutionary epigenomic analyses in mammalian early embryos reveal species-specific innovations and conserved principles of imprinting”的研究论文，从进化角度系统阐述了不同哺乳动物早期胚胎发育中表观遗传重编程的保守性和物种特异性。

该研究不仅深化了对于哺乳动物如何通过受精重置“生命的时钟”这一基础问题的理解，而且还阐明了从模式生物中获得的表观重编程的规律多大程度可以应用于人类自身。

在生命起始的时候，高度特化的精子和卵子结合形成全能性的受精卵。在这一过程中，表观遗传信息发生了广泛而剧烈的重编程。同时，一些表观遗传信息如基因印记会被选择性的保留下来。由于哺乳动物配子和早期胚胎材料的稀缺，关于表观遗传信息在配子向胚胎转变（parental-to-embryonic transition）过程中是如何遗传和重编程的研究长期进展缓慢。近年来，由于一些高灵敏微量细胞染色质分析技术的出现，研究人员得以在分子水平研究表观遗传信息在生命起始过程中是如何擦除、重建和遗传的。这些研究大部分是在模式动物尤其是小鼠中展开的。但是，在不同物种中，表观遗传信息的传递是否保守，以及不同物种中是否存在普适的表观遗传调控规律调控胚胎发育并不清楚。

为了回答这个问题，作者们利用一系列表观遗传的分析技术，包括STAR ChIP-seq、CUT&RUN、STEM-seq，研究了人、牛、猪、大鼠和小鼠5个物种配子和早期胚胎中DNA甲基化组，以及一些重要的组蛋白修饰（H3K4me3、H3K27me3、H3K36me2和H3K36me3）的模式和代间传递。澳门十大娱乐网站官网郭勇研究组利用澳门十大娱乐网站官网多年来积累的牛、羊、猪大动物胚胎工程平台，完成了该论文中各阶段实验样品的收集以及相关的功能验证，进一步发现牛和猪卵母细胞中的高DNA甲基化状态与组蛋白等表观遗传修饰的相关规律。研究首次发现牛和猪卵母细胞基因组也存在一些CpG含量较高，长度通常在100 kb以上，甚至达到Mb级别的低甲基化的区域。在人、牛和猪等物种中，H3K27me3在ZGA前后会被整体擦除，推断H3K27me3介导的非经典的基因印记可能只存在于啮齿类中。在牛和猪中，H3K27me3在受精之后会被整体擦除，调控区域在卵子中并没有避免H3K27me3的进化压力等方面做出了重要贡献。

该论文通过跨学科交交叉融合，优势互补，促成突破性的科研成果，首次完成了大动物表观遗传修饰的检测，首次以多物种为研究工具对进化过程中的遗传规律进行详细阐述，将极大的推动大动物遗传发育的研究。

图：哺乳动物早期胚胎发育中表观遗传重编程和基因印记的的保守性和物种特异性。a, 卵母细胞的DNA甲基化（人、牛和猪中较高，啮齿类中较低）在哺乳动物早期胚胎发育过程中经历了整体的去除，但基因印记区能够很好维持DNA甲基化。非经典模式的H3K4me3和H3K27me3 存在于除人以外的所有物种中，但只有啮齿类卵母细胞中的H3K27me3可以遗传至ZGA之后。b, 卵母细胞中的DNA甲基化（包含母源印记）与H3K36me2和H3K36me3高度相关；父源印记存在于不转录的基因间区（牛和猪中主要在CGC区域）。H3K27me3介导的基因印记主要存在于啮齿类动物中。H3K4me3和H3K27me3在牛和猪的卵母细胞中可以共存，但是在啮齿类动物中彼此大致分布在不同区域。卵母细胞在印记区的建立和非印记区的保护之间实现了精细平衡。

澳门十大娱乐网站官网郭勇教授为本文的共同通讯作者，毕业硕士生王利娟为本文共同第一作者，我校毕业生陈超磊，林自力博士也参与了工作，王相国博士和倪和民教授在该工作中给与了大力的支持和帮助。

该课题得到了清华大学实验动物中心，生物医学测试中心基因测序平台以及计算平台的大力协助和支持。该研究获得了国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金委、北京市科技计划、清华北大生命科学联合中心、中国科学院战略性先导研究项目以及美国霍华德休斯医学研究所国际研究学者（HHMI International Research Scholar）的经费支持。

论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abi6178